同年5月，曹錦輝跳級入選中華成棒代表隊參加在日本神戶舉行的四國棒球邀請賽，而在該系列賽中小曹更將個人紀錄推進到至155公里，吸引了眾多美日球探的關注。
當初對曹錦輝有興趣的球隊，包括美國大聯盟勇士隊、水手隊、洛磯隊及道奇隊；日本巨人、中日、養樂多等多支球隊，最終他選擇以220萬美金的高額簽約金遠赴美國，正式加入美國職棒科羅拉多洛磯隊。
看似平步青雲的棒球之路，曹錦輝卻碰上了無數令人挫折的傷病史纏身，2001年右肘韌帶受傷，接受湯米約翰韌帶重建手術，身為球團備受期待新秀的他，無疑是一大打擊，傷癒後只能待在小聯盟苦等機會。直到2003年7月26日，首度升上大聯盟，擔任先發投手，成為繼野手陳金鋒後，第二位登上大聯盟的台灣球員，也是第一位以投手之姿登上大聯盟的台灣球員，他在該年一共獲得三勝三敗，防禦率6.02的成績。
2004年，曹錦輝再度因為手傷無法站穩大聯盟，教練團隨後把曹定位於後援投手，希望可以減輕手肘傷勢的負擔；2005年曹錦輝擔任主力救援投手，卻又在5月因肩關節唇撕裂傷開刀治療，球季宣告報銷，隔年傷勢恢復不甚理想，球團便於年底宣布與曹解約；2007、2008年曹錦輝先後與道奇隊與皇家隊簽約，皆因長期手傷難癒導致表現不理想，最終於08年中返台。
返台加入中職 爆出簽賭疑雲
雖然曹錦輝帶著幾分失意返台參加中職選秀，兄弟象也在第一輪將他挑走，不過畢竟他是中華職棒史上第一位具有美國職棒大聯盟經驗的本土投手，2009年4月25日天母球場的初登板，曹錦輝在滿場球迷的加油聲中，主投6局，奪4次三振，以失2分的表現，帶領兄弟象拿下隊史900勝。他在該球季主投93又2/3局，投出64次三振，拿下8勝8敗，防禦率3.939。
2009年球季結束之後，中職再度被簽賭假球事件籠罩，10月26日檢調單位南下高雄，逮捕以蔡政宜（綽號雨刷）為首的討債集團經營簽賭站，其涉嫌收買職棒球員打假球，其中共有六名兄弟象球員被檢方調查，曹錦輝竟也是其中之一，由於涉入的兄弟象球員眾多，又被稱為「黑象事件」。
曹錦輝在檢調單位調查的過程中雖然坦承認識蔡政宜，卻堅決否認有放水或打假球的事實，但根據《板橋地方法院檢察署檢察官不起訴處分書》提到，前La new熊球員黃俊中介紹蔡政宜給曹錦輝認識，蔡政宜於該年球季與莊侑霖合力運作兄弟象隊打假球，本來配合的球員如廖于誠、買嘉瑞，不是不願意再配合就是球員從先發轉為中繼，因此蔡政宜便積極拉攏曹錦輝，使其加入打假球集團。
