合作區在行政上將升格至與珠海市同級，在中國國務院粵港澳大灣區建設領導小組領導下組建合作區管理委員會，由廣東省省長和澳門特別行政區行政長官共同擔任管委會主任，澳門特區委派一名常務副主任。
廣東省、澳門特區和珠海市相關部門都將參與管委會的工作，但《建設總體方案》強調，合作區將「成立廣東省委和省政府派出機構，集中精力抓好黨的建設、國家安全、刑事司法、社會治安等工作，履行好屬地管理職能，積極主動配合合作區管理和執行機構推進合作區開發建設」。
合作區將實行從前經濟特區耳熟能詳的「一線」與「二線」邊防制度，但主要針對貨物免稅方面。合作區與澳門之間人員出入境採取「合作查驗，一次放行」模式，同時允許澳門車輛免申領中國大陸車牌直接進出橫琴「一線」，又將延伸澳門輕軌線路進入合作區，與珠海城際軌道鐵路對接。澳門教育、醫療、社會服務等體制將「對接」到合作區，便利澳門居民遷入居住。
相比之下，深圳前海深港現代服務業合作區管理局的組成並不涉及粵港或深港共管，9月6日發佈的《全面深化前海深港現代服務業合作區改革開放方案》也沒有提出邀請香港參與行政管理的內容。
時事評論員劉銳紹對香港《立場新聞》評論說，前海是要吸納香港的「建設力量」、資金和國際關係等優勢，加速發展，同時用兩地關係去抗衡外地變局，包括中外鬥爭、國際環境等，北京當局評估過香港的國際關係，寧可利用香港實力，但不給予較大政策權力，可見中國大陸當局對掌握香港的「全面管治權」仍然欠缺信心。
在法律適用方面，《建設總體方案》提出在遵循中國《憲法》和澳門《基本法》前提下，逐步構建民商事規則銜接澳門、接軌國際的制度體系，「研究制定《合作區條例》，為合作區長遠發展提供制度保障」，但同時要「用足用好珠海經濟特區立法權，允許珠海立足合作區改革創新實踐需要，根據授權對法律、行政法規、地方性法規作變通規定」。
產業方面，合作區將主力開發科技研發與高端製造、中醫藥、毛坯鑽石（鑽石原石）加工、文化旅遊會展商貿產業和跨境人民幣結算等現代金融產業。《建設總體方案》強調要鼓勵澳門青年到合作區就業創業。
