她也是反共產主義的雷根與當時蘇聯總書記戈巴契夫（Mikhail Gorbachev）建立友誼的重要推手。兩人穩健的關係不僅達成數份重要的限武協議，最後也帶來冷戰的終結。
協助雷根走過伊朗尼游軍售弊案
在人事層面上，南西最關鍵的一次助力，發生在雷根第2任期間的伊朗尼游軍售弊案（Iran-Contra Scandal）。這件醜聞揭露美國違反軍武禁令，秘密售予伊朗武器，以交換美國人質，並將獲利轉向支援尼加拉瓜反政府勢力。
前美國總統國家安全顧問鮑威爾（Colin Powell）在1987年接下這份職位，當時軍售弊案爭議來到高峰。他回憶，當時許多人建議雷根向大眾道歉，「但我認為，最後是南西真正地說服了雷根這麼做。」這場演說，也被視為是扭轉雷根民調支持度的關鍵。
南西也顯著地影響了人事調動，包括將白宮幕僚長里根（Donald T. Regan）去職。鮑威爾認為南西在白宮具有正面影響，在常識及公眾反應層面上，「她的直覺通常很準確......她會推動總統去面對議題。」
鮑威爾表示雷根夫妻是最親切、最有魅力的總統與第一夫人。
他提到，南西有時會去紐約訪友及購物，一去時常是好幾天。到了第2天，他們會發現總統開始有些煩躁。「到了第3天，聊天時會有人說，『打電話到紐約請她回家。』當然，是以最禮貌、恰當的方式。」
對愛滋的態度改變
雷根曾因對美國愛滋病疫情反應過慢而廣受抨擊。1985年初，美國已有逾5500人死於愛滋病，但政府並未對此做出顯著反應，甚至考慮要削減愛滋病相關公共支出。1985年，雷根被美國同志雜誌《提倡者》（The Advocate）選為年度恐同人士。
2015年，網路媒體BuzzFeed揭露，南西雷根曾拒絕向罹患愛滋病的演員洛克哈德森（Rock Hudson）提供協助。哈德森於9周後逝世。他成為第一名因愛滋病喪生的知名人士，這促升了美國對愛滋病疫情的關注與重視，很可能也改變了南西對愛滋病的態度。
Rock Hudson pic.twitter.com/Rk4n9juykB
— Pinceladas de cine (@Pinceladasdcine) 2016年3月6日
洛克哈德森為50、60年代好萊塢「黃金時代」重要影星，知名作品包括與珍惠曼（Jane Wyman, 雷根前妻）合作的《天荒地老不了情》（Magnificent Obsession, 1954），及與詹姆斯狄恩（James Dean）合作的《巨人》（Giant, 1956）。
哈德森於1985年7月前往法國，尋求當時美國還無法取得的愛滋藥物治療。他的病情在飯店加劇而送醫。7月24日，哈德森聯絡白宮的老友雷根夫妻，希望他們可以協助他盡速轉到法國軍醫院接受所需的治療，因為他不是法國公民。
