1962年10月16日，古巴飛彈危機（Cuban Missile Crisis）爆發，起因是美軍偵察機飛越古巴上空時，發現蘇聯在那裡部署飛彈，射程可以達到美國包括首都在內的所有大都市，預警時間只有五分鐘。在甘迺迪與蘇聯領導人赫魯雪夫（Никита Сергеевич Хрущёв）13天談判過程中，兩國都處於極度緊繃的開戰邊緣，一度還真的差點發射核彈，是人類史上最接近「核子大戰」的一次，也被視為整個冷戰（Cold War）的頂峰。爾後成為許多電影與小說的創作靈感之一。
投靠蘇聯、輸出革命
雖然蘇聯在飛彈危機中以妥協作收，但迫於美國威脅，古巴還是投向了蘇聯，也奠定其在共產主義陣營的地位。隨後的30年間，古巴依靠蘇聯每年數十億美元的經濟援助，生產總值年年增長，遠超過拉丁美洲其他國家，加上徹底實施健保與義務教育等社會主義政策，至今在聯合國開發計劃署（UNDP）的「人類發展指數」（HDI），還位列188個國家的第67名。
古巴也不忘發揮盟友價值，致力鼓動世界各地的社會主義革命，如1975年的安哥拉內戰中，古巴支持左傾的安哥拉人民解放運動（MPLA），以及1978年的瓜地馬拉革命和內戰中，也與美國雷根（Ronald Raegon）政府站在對立陣營，支持左傾的桑地諾民族解放陣線（FSLN，桑解陣）。
冷戰落幕後的改革開放
不過，如同許多前共產國家一般，冷戰結束令古巴失去強大靠山，古巴與美國之間厚厚的冰牆才終於出現裂縫。1991年蘇聯解體，古巴失去龐大經濟援助，起初卡斯楚還堅持計畫經濟的社會主義方向，但美國隨後祭出更嚴格阻斷外界投資古巴的數個制裁法案後，古巴終於於1993年逐步軟化，包括合法化美元、開放民營企業以及旅遊業等，一步步走向改革開放。
不過在這之中，卡斯楚仍不忘支援拉丁美洲的左派政治人物，如委內瑞拉前總統查維茲（Hugo Chavez）和玻利維亞總統莫拉萊斯（Evo Morales）等，讓這些人繼承他的社會主義及「反美」先鋒，持續宣揚他的理念。
美古破冰
從90年代21世紀初，古巴與美國仍經歷了長長一段拉扯，包括1996年古巴空軍擊落2架美國民航機、1998年美國逮捕5名古巴間諜等等，但自從卡斯楚因為健康欠佳，將位子交由弟弟勞爾‧卡斯楚（Raul Castro）開始，古美關係就不斷升溫，美國總統歐巴馬（Barack Obama）也持續釋出善意，於2014年宣布美古關係正常化，更於2015年正式恢復邦交。
2016年3月，歐巴馬訪問古巴，這是繼1928年之後，88年來第一次有美國總統訪問古巴，歐巴馬與勞爾‧卡斯楚（Raul Castro）還在會後一起觀賞美國與古巴的棒球友誼賽，歐巴馬告訴勞爾：「時候到了，我們可以翻開歷史新頁，為兩個國家發展出新的關係。」勞爾也回應，「任何議題我們都願意討論。今天或許仍有歧見，但明天可以建立共識。」。
在古巴人民和拉丁美洲的樂觀其成中，這場美古的敵對狀態真的結束了，美國已成為古巴主要的進口來源國之一，美國企業到古巴投資也已打開了大門，這對世紀冤家的未來，似乎真的正邁向一片光明。
