2015年，數百萬難民逃離動盪的中東和北非家園，由陸路或海上湧向歐洲，歐盟束手無策、各國相互推諉。中東北非動盪、難民大量湧入，導致全歐恐怖主義橫行以及極右政黨大興，反移民、排外主張大受歡迎，梅克爾遂陷入執政最難困的2016和2017年。在德國，她以人道為由接納百萬中東難民的決定，引發兩極反應和執政聯盟的分裂，使得基民黨在2017年僅獲33％得票率，極右派德國另類選擇黨（Alternativ für Deutchland，簡稱AfD）則趁勢興起。前1年，英國公投決定脫離歐盟，狠狠地否定了梅克爾長期協調各方，期能留住英國的努力。土耳其又發生政變疑雲，艾爾段（Recep Erdogan）總統開始遂行獨裁統治並以伊斯蘭保護者自居，與歐盟漸行漸遠。
在跨大西洋關係上，維基解密釋出大量文件，揭露美國監聽德國總理電話醜聞，重擊美德互信；梅克爾全力推動的跨大西洋投資與貿易協定（TTIP），未如願在歐巴馬任內完成；接著狂人川普當選，高唱美國優先，抨擊北約、嘲笑歐盟、反對美歐貿易談判、主張退出氣候變遷協議，甚至不斷以梅克爾開放難民進入為教訓來支撐自己的反移民論述，預示梅克爾第四任總理前途多舛。
為了專心政務，梅克爾於2018年基民黨代表大會上正式宣布辭去黨魁。霎時，全體代表起立鼓掌，歷數分鐘不止。好不容易熬過川普4年，2020年11月拜登當選美國總統，民主黨也重掌國會兩院，但新冠疫情已席捲全球，迄今未歇。
面對東方巨人崛起 梅克爾要扮演大衛還是與之共舞？
然更深的挑戰是，過去20年，中國大陸經濟快速發展，市場規模和工業生產接連超前德國、日本，直逼美國，並在周邊和全球政治採行愈來愈強勢的作為；俄羅斯則在普亭強人主政下，靠著能源出口、軍工產業和地緣政治操作，力圖重振雄風。俄中兩國和領袖間更因同屬威權又須抗衡美歐而趨緊密，直接挑戰西方所建立的國際秩序和政經價值。反觀美國的外交政策和全球布局，則愈來愈受到內部政治、選舉和政黨鬥爭的左右，讓梅克爾憂心不已。
面對上述危機，梅克爾幾乎無役不與，甚至常常扮演主導角色。在歐洲事務上，她總是頂住德國和較富裕的北歐西歐國家反對金援的壓力，坦然面對待援南歐國家攻訐她刻薄寡情，協調各方、軟硬兼施，促使歐盟在2007年達成里斯本條約，2010至2015年完成多次紓困，2017年建立獨立於北約的聯合防衛，2021年首次發行歐盟債券。2015年她更乾坤獨斷，全面開放百萬難民入德，一舉解決全歐洲的難民危機。
