諸葛亮所念茲在茲的，是所謂的北伐大業。「隆中對」裡說要等到「天下有變」，也就是北方動亂時就可趁機北伐。可是諸葛亮一直等不到「天下有變」，他已經快五十歲了，因此即使「天下沒有變」也還是要北伐。建興五年（二二七）春天，諸葛亮率軍北駐漢中，上表北伐。隔年初，出祁山（甘肅西和縣北），從此展開一連六次的伐魏行動。當時曹魏的皇帝是年輕有為的明帝曹叡，派遣曹真、司馬懿鎮守關中，採堅壁清野的消耗戰，諸葛亮都無功而返。最後，在建興十二年（二三四）八月因為積勞成疾，病逝於五丈原（陝西岐山縣），得年五十四歲。
北伐本來就不容易，蜀漢國力遠不如曹魏，即使與孫權密切配合，東西兩面齊發也難以奏功。而且蜀地出兵北上，要翻越海拔二千公尺以上的秦嶺山脈，交通困難、糧食補給不易，因此常因糧盡而退兵。附帶一說，諸葛亮要加強運輸，巧思設計「木牛」、「流馬」，可能是近似帶輪子的牛馬造型的手推車，可節省不少力氣。現代臺語把腳踏車俗稱為「孔明車」，只是一種聯想，彼此沒有什麼關係。
諸葛亮「隆中對」原本的規劃，北伐是要等待「天下有變」，也就是要等待北方再動亂的適當時機。但要等到什麼時候？等不到「天下有變」的諸葛亮，只能「知其不可為而為之」。因為蜀漢以「興復漢室」為號召，不北伐無以維繫人心確保政權的正當性。其次，北伐是一種以攻為守的戰略，諸葛亮在《後出師表》說，「惟坐待亡，孰與伐之」，就是要以攻為守的意思，化被動為主動是較弱小者常用的戰略。第三，蜀漢內部充滿荊州集團、東州集團、土著豪族酋帥等各種勢力，利益不一，難免衝突，北伐則可以讓全國動員一致對外，發揮轉移內部衝突的作用。
諸葛亮個性穩重，北伐採取穩紮穩打的戰法，雖然難有奇功，但也沒有太大的損傷，而且每次軍事行動時間都不長，也沒有對國力造成太大的負擔。但是諸葛亮死後，內政漸漸不穩，其後姜維仍然持續北伐，則成為蜀漢滅亡的因素之一。
蜀漢的滅亡
諸葛亮死後，蔣琬接續主政。蔣琬是跟隨劉備入蜀的荊州零陵郡人，諸葛亮北伐時，他任丞相府長史，留守成都，深獲信任。諸葛亮臨終前上表後主，推薦蔣琬為繼任者。蔣琬主政十二年（二三四—二四六）並未北伐。蔣琬死後，費禕接任（二四六—二五三）。費禕是荊州江夏人，以劉璋姻親而入蜀，劉備入蜀後加入劉備陣營，深獲諸葛亮信任。蔣琬、費禕合計主政二十年，史云：「承諸葛之成規，因循而不革。」延續諸葛亮打下的基礎，還能維持相當的安定。蜀延熙十六年（二五三），費禕被曹魏的降人刺殺身亡後，蜀漢慢慢走向衰敗之路。
