然而，陝西的王輔臣卻被清朝招降，吳將王屏藩也出師不利，吳三桂則誤判清廷出兵路線，萬萬沒料到清軍會繞道從他的右翼攻打，讓吳軍不得已只能趕往支援長沙，西進計畫因此泡湯。
江西、廣東、閩浙戰局接連失敗
為了鞏固長沙局勢，吳軍與清軍又展開大戰，雙方起初各有斬獲。鎮守江西重鎮吉安的吳軍大將高大節知兵善戰，多次以寡擊眾打得清軍不知所措，但吳三桂麾下的這名猛將不久後因病過世，繼任將領作戰保守，遲遲不敢出城迎戰清軍，守城到彈盡糧絕，最後趁夜突圍。
位於廣東的平南王尚可喜並沒有反抗清朝的意思，然而他的長子尚之信起兵囚禁父親，並與吳三桂同盟抗清。不過，尚之信覺得吳三桂「管太多」，雙方人馬合作並不愉快，起兵不到兩年的尚之信又倒戈清軍，無疑給了吳三桂一大打擊。
耿精忠與鄭經響應吳三桂，一度聲勢浩大，然而兩方人馬後來也陷入交惡，耿精忠被清軍、鄭軍兩面圍剿，腹背受敵之下，最後只好投降清朝，閩浙二省盡失守。
吳三桂稱帝後病死，戰局大勢已去
1678年，繼失去尚之信、耿精忠等盟友，佔領的江西又被清軍攻克，在危機存亡之際，吳三桂決定在湖南衡州「稱帝」力挽狂瀾。吳三桂稱帝後，派出軍隊攻打兵家必爭之地永興，吳軍出馬果然大破清兵，軍心大振；然而，戰勝捷報不久後，吳三桂便病逝了，由他的孫子吳世璠繼位。
吳三桂死後，反清勢力群龍無首、大受打擊，湖南、廣西、貴州、四川等地逐步遭清軍攻陷，吳軍在各地戰場節節敗退，最後只能退回老本營雲南，三年後清軍攻陷昆明，吳世璠兵敗自殺，長達八年的內戰結束。
吳三桂反叛清朝之所以失敗，後世多歸咎於三大原因：第一是戰略失誤，吳三桂到達長江後瞻前顧後、據江不上，只為了與清廷談條件、固守湖南，因而錯失直搗黃龍的大好時機；第二是聯合兩藩失利，耿精忠、尚之信雖然響應吳三桂，但是兩軍規模不大且起兵沒幾年就被清兵擊敗，實際上沒有給予太多幫助；第三則是病逝過早，吳三桂稱帝後在永興之戰大敗清軍，然而他卻不敵病魔、突然離世，讓反清勢力的力量銳減，最後慘遭剿滅。
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