1867年，他受報館之聘，搭輪船去地中海地區旅行5個月，他將旅行見聞寫成書信，1869年將這一系列書信出版為《傻子旅行記》（The Innocents Abroad）。馬克吐溫在這段海上之旅認識了富有煤商的兒子查爾斯．蘭登（Charles Langdon），當他看到查爾斯姐姐奧莉維亞（Olivia Langdon）的相片，就對她一見鍾情。1868年，馬克吐溫與奧莉維亞通信了一整年後訂婚，1870年在紐約州的埃爾邁拉（Elmira）結婚，婚後定居水牛城（Buffalo）。1871年，馬克吐溫舉家遷往康乃迪克州哈特福（Hartfort）。
1872年，馬克吐溫出版了第2部旅行文學著作《苦行記》（Roughing It），這是他在美國西部生活的半自傳式作品。1873年，他與小說家華納（Charles Dudley Warner）合著長篇小說《鍍金時代》（Gilded Age），諷刺南北戰爭後的貪婪腐敗的美國政府，尖銳諷刺資本主義民主的虛偽與無情，這也是馬克吐溫第一部長篇小說。
1876年，馬克吐溫出版《湯姆歷險記》，描述頑童湯姆湯姆（Tom Sawyer）與哈克（Huckleberry Finn）等夥伴們一起冒險的故事，多次被改編成電影與動畫。起初這本小說的銷量並不好，直到他過世後，這本小說才廣受歡迎，成為美國文學經典暢銷書。
1884年，馬克吐溫出版了膾炙人口的經典作品《頑童歷險記》，這部小說以幽默口吻，探究種族和身份問題，充滿對美國社會的批判及反思，是美國文學史上的重要作品。不過，由於《頑童歷險記》頻繁出現南北戰爭前常見的詞語「黑鬼」（niggner），出版時引起美國文壇譁然，遭到衛道人士抵制，一些圖書館將其列為禁書。
1907年，年邁的馬克吐溫獲英國牛津大學頒授文學博士榮譽學位。1910年4月21日，馬克吐溫死於心臟病，葬於紐約的埃爾邁拉。
