1464年，達文西從文西來到佛羅倫斯。這時科西莫．梅迪奇的兒子繼承他的位置，5年後又換成他出名的孫子羅倫佐．梅迪奇，有個很恰當的外號叫「偉大的羅倫佐」。
羅倫佐的母親是傑出的詩人，在她的監督下，羅倫佐接受了人文主義文學和哲學的教育，祖父成立的柏拉圖學院也由他接手贊助。他也是技藝嫻熟的運動家，長槍比武、打獵、馴鷹和飼養馬匹都表現出色。於是，他在作詩和贊助上的表現，比當銀行家更好；他喜歡花錢勝於賺錢。在位的23年間，他資助了富有創新精神的藝術家，包括波提且利和米開朗基羅，也贊助維洛及歐、吉爾蘭達和波萊尤羅的工作坊，他們生產畫作和雕塑來裝飾景氣繁榮的城市。
羅倫佐．梅迪奇給藝術的贊助、獨裁的統治以及在敵對城邦間維護和平平衡的能力，在達文西開始發展事業時，推動佛羅倫斯成為藝術和商業的溫床。他也用炫目的大眾表演和大規模製作的娛樂節目，為市民提供消遣，包括耶穌受難劇和大齋期前的狂歡節。這些壯麗的慶典轉眼即逝，但獲利很高，參與的藝術家也能激發想像力，其中最出名的就是年輕的達文西。
佛羅倫斯的喜慶文化因為能刺激有創造力的人結合不同學科的想法，所以更有趣味。在狹窄的街道上，染布工匠旁邊是金箔匠，還有透鏡手工藝匠，休息時一起去廣場參與熱烈的討論。在波萊尤羅的工作坊裡，年輕的雕塑家和畫家研究解剖學，以便更了解人形。藝術家學到透視圖法的科學，以及光的角度如何產生陰影與深度知覺。精熟並混合不同學科的人最能從這種文化中獲益。
在這樣的博學大師中，有兩位遺留的作品給達文西非常重大的影響。第一位是教堂圓頂的設計師布魯涅內斯基（1377–1446）。他跟達文西一樣，父親也是公證人。因為渴望更有創意的生活，他接受訓練成為金匠。他的興趣廣泛，運氣也很好，金匠與其他工匠都屬於絲綢織造者和商人的同業公會，雕刻家也囊括在內。布魯涅內斯基的興趣很快也發展到建築上，他跟朋友多那太羅前往羅馬研究古典遺跡，多那太羅也是年輕的佛羅倫斯金匠，後來因雕塑而成名。他們測量了萬神殿（Pantheon）的圓頂，研究其他偉大的建築物，閱讀古羅馬人的作品，最出名的就是維特魯威的《建築書》，讚揚古典的比例。在他們身上可以看到結合多門學科的興趣，以及古典知識的重生，兩者都是文藝復興早期的塑形關鍵。
大教堂的圓頂用了將近400萬塊磚頭，是自承重結構，一直是全世界最大的石造圓頂，布魯涅內斯基為了造出圓頂，必須發展出精細的數學模型技術，以及發明一系列起吊裝置和其他機械工具。為了展現讓佛羅倫斯充滿創意的各種力量，有些起吊裝置當時也用來把羅倫佐．梅迪奇華麗的劇場表演搬上舞台，包括飛來飛去的角色和會移動的布景。 （相關報導： 男版蒙娜麗莎？消失一世紀的達文西名畫11月拍賣 成交金額上看30億 ｜ 更多文章 ）
布魯涅內斯基也重新發現和推動視覺觀點的古典概念，中世紀的藝術就找不到這些概念。他做過一次實驗，在板子上畫下大教堂對面、隔了一個廣場的佛羅倫斯洗禮堂；這次實驗也為達文西的作品埋下伏筆。他在板子上鑽了一個小洞，面對洗禮堂，把畫背對著自己的眼睛。然後他拿了一面鏡子，伸直手臂，照出他的畫作。把鏡子移進移出視線時，就可以比較鏡中的繪畫跟真正的洗禮堂。他心想，寫實繪畫的本質就是把立體的景色呈現在平面的畫布上。在畫好的板子上抓到這個訣竅後，布魯涅內斯基證實平行線會在遠處朝著消失點會合。他制定的直線透視轉化了藝術，也影響光學科學、建築工藝和歐幾里德幾何學的用法。
