1961年甘迺迪正式成為美國第35屆總統，賈桂琳成為美國歷史上最年輕的第一夫人，她的第一件大工程就是整修白宮內部裝潢，她到處尋找古董家具和歷史藝術作品，甚至在完工後帶領電視主持人拍攝專題參觀巡遊整個白宮。擔任第一夫人期間，賈桂琳的服裝品味和脫俗氣質，讓她成為60年代美國婦女心中的時尚領袖。
丈夫遇害 賈桂琳堅強處理後事
1963年11月22日甘迺迪訪問德州達拉斯市，總統車隊緩緩地開在市區街道上，賈桂琳一如往常對眾人揮手微笑，突然廣場傳出沉悶的槍響，轉頭發現丈夫用手摀住喉嚨—他的脖子中槍了。賈桂琳趕緊跪在丈夫身邊，試圖幫他止血，但鮮血不斷湧出，噴濺到她粉紅色的洋裝上。甘迺迪癱軟在賈桂林的身上，她對著呼喊隨扈「我的天！他們打中了他的頭！」。
目睹丈夫遇害的賈桂琳，還要堅強處理丈夫後事，她拉著兩個孩子的手主持葬禮，在國會大廈和女兒一起在靈柩前下跪，隨著靈車從白宮一直步行教堂，最後在阿靈頓公墓點燃丈夫墓前的常明火炬，勇敢堅強的形象從此深植人心。《倫敦晚報》（London Evening Standard）也稱讚，賈桂琳「給了美國人最缺少的東西—皇族的威儀。」
淋巴癌過世 長眠甘迺迪身邊
1975年，第二任丈夫歐納西斯過世後，賈桂琳就長駐紐約擔任出版社編輯，偶爾也會參與社會運動，直到1994年，65歲的她被診斷出患有淋巴腺癌，並在5月19日去世，這位美國傳奇性第一夫人死後被安葬在丈夫甘迺迪身邊。
娜塔莉波曼重新詮釋賈桂琳
賈桂琳的故事也被改編為電影《第一夫人的秘密》（Jackie），2016年在台灣上映。電影聚焦在甘迺迪身亡後的幾天內，賈桂琳在葬禮上展現出堅強的態度，為世人所推崇，但內心卻有不為人知的掙扎和痛苦，令人非常期待娜塔莉波曼（Natalie Portman）在片中的表現。
