兩大關鍵概念：「伊斯蘭原教旨主義」與「文明的衝突」
1974年，路易斯做了一個改變生涯的決定：跨越大西洋來到美國，進入地位崇高的普林斯頓高等研究院（Institute for Advanced Study，IAS）。他在IAS一年只需授課一學期，不必負擔任何行政工作，他的學術研究進入黃金時期，而且開始擔任聯邦參議員傑克森（Henry M. Jackson）等美國外交鷹派人士的顧問，學術圈外的影響力蒸蒸日上。
1990年9月，路易斯在《大西洋月刊》（The Atlantic）發表封面文章〈穆斯林憤怒的根源〉（The Roots of Muslim Rage），提出他對當代阿拉伯社會病態的診斷，認定「伊斯蘭原教旨主義（基本教義派）」（Islamic fundamentalism）已形成嚴重威脅，伊斯蘭世界與西方世界的摩擦已無可避免，他稱之為「文明的衝突」（clash of civilizations）。小路易斯11歲的美國政治學大師杭亭頓（Samuel P. Huntington）受此啟發，2年之後，《外交事務》（Foreign Affairs）發表影響深遠的〈文明的衝突？〉（The Clash of Civilizations?）一文。
路易斯認為伊斯蘭教是一個偉大的宗教，曾經孕育出偉大的文明，但是伊斯蘭文明數百年來都在走下坡，阿拉伯世界出現一個又一個獨裁高壓政權，導致原教旨主義與極端主義興起，對西方文明代表的現代化與世俗化滿懷憎恨與憤怒，認為這些力量踐踏了穆斯林的傳統價值與忠誠，剝奪了他們的信念、期盼與尊嚴，甚至斷絕了他們的生計。
大師級論戰 薩依德：路易斯對阿拉伯世界一無所知
路易斯的理論受到另一位大師薩依德（Edward W. Said）的強烈批判。薩依德認為路易斯是一個歐洲中心觀點、扭曲事實的「政策科學家、遊說家與宣傳家」，以學術外衣掩蓋其政治色彩，將複雜的文化與認同問題簡化為卡通一般的善惡對抗。薩依德甚至痛批：「路易斯至少40年沒踏入中東，據說他略懂土耳其，但是他對阿拉伯世界一無所知。」路易斯則反批薩依德「輕蔑抹黑，恫嚇影射」。
其實路易斯還是有「踏入中東」，只不過並非阿拉伯國家，而是以色列。他一生捍衛以色列的生存權，反對巴勒斯坦獨立建國；曾說要巴勒斯坦領導人阿拉法特（Yasir Arafat）放棄恐怖主義，就像要老虎伍茲（Tiger Woods）放棄高爾夫。前總理梅爾夫人（Golda Meir）不但表揚路易斯的成就，而且把他的著作列為內閣官員必讀。
