大疫爆發的環境通常是多樣化的，如與飢荒相伴、水災後的疫癘大作、陰雨連綿環境、大旱之時、高溫或酷暑、衛生狀況太差、人群或畜群過於密集、罕見氣候異常、特殊的地理環境、水土不服、綜合因素交互作用等，都是大疫發生的可能環境。歷史已經過去，只能透過現場調查、醫學實驗等手段，具體了解當時各地疫情的情況，歷史學可從史料中考證當時疫癘發作的環境，探討致病因素。
有與飢荒相伴而生者。與飢荒相伴而生的疫情，又往往與水災、旱災等因素密切相關，如明初人龔詡在《野古集》卷中曾有詩兩首，記載疫情的危害，一首為〈甲戌民風近體寄葉給事八首〉之一，其中記載：
疫癘飢荒相繼作，鄉民千萬死無辜。
浮屍暴骨處處有，束薪斗粟家家無。
只緣後政異前政，致得今吳非昔吳。
寄語長民當自責，莫將天數厚相誣。
寇天敘，正德朝進士，曾任應天府丞。嘉靖三年（1524），應天府出現 「大飢、人相食 」的情況，寇天敘竭力賑濟，設粥以食流民。後瘟疫又作，府丞又給藥以救。天順元年（1457），進士劉璋任山東參政時，山東民眾先是大飢， 「道殣相望」，後又 「熏蒸成大疫」，劉璋的同僚五人染疫，其中三人竟然死亡。
明代中後期的王宗沐在《山西災荒疏》中記載：大約是嘉靖末年或者萬曆末年，陝西發生災荒時，明朝的宗室成員中 「以飢疫死者幾二百位 」、「不幸遇荒、兩俱病困 」的情況；明人鄒元標曾談論疫情和飢荒的關係，認為：「積疫之苦，人皆知救荒，不知救疫。疫者，荒之因也。民飢餓中，虛濕相蒸。始一人，終千百人。始一隅，卒窮鄉極邑。西江會城數月八千有餘藁葬，餘有生者可知巳！臣邑月一城門外出五百人，他邑又可知巳。臣以為此西江則然，及舟經南直隸等處，巨室悉成莽蒼，甚至父子不相顧，兄弟不相往來。嗟，嗟，天何使民至此極哉！臣郡邑賴各官竭力布醫施藥，稍緩須臾。不然，城郭不幾丘墟乎？臣因悟曩之死者皆枉也！ 」
因此他建議擴大官方的醫療救助。
有水災後的疫癘大作者。明人何喬新在《椒邱文集》卷二十五〈七言絕句．福安書事〉中記載：「福安連歲被寇，加以洪水為災，室廬蕩然，水後疫氣大作，死者什三四，甚至家無噍類，鄰里懼其相染也，不敢過門，故死者往往暴露不葬。嗚呼哀哉，何吾民之不幸也。予行部至縣，延問父老，慨嘆不已。雖悉心圖之，然才非張養浩，未能有濟也。因即所見，漫成十絕，用貽一二同志，庶幾共圖救荒之策云。」
有在陰雨連綿環境者。正德年間，王守仁奉命鎮壓南贛的叛亂。當時農歷正月至三月間，出現了 「陰雨連綿、人多疾疫」的情況，由於叛亂已平，王守仁建議罷兵。萬曆四十四年（1586）六月，北京 「出現了會暑雨，獄中多疫」的情況，刑部給事中和閣臣請求皇帝下令熱審，以盡快發落犯人，明神宗卻 「不報」。
